EHLERS DANLOS "ENLACES"- Argentina : Elasticidad arterial en los síndromes de Ehlers-Danlos

Resumen

Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) son un grupo de trastornos hereditarios del tejido conectivo (HDCT) caracterizados por hipermovilidad articular, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad del tejido. La intolerancia ortostática (IO) es altamente prevalente en el SED, sin embargo, los mecanismos que vinculan el IO con el SED siguen siendo poco conocidos. Presumimos que el control de la presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca se asocia con una menor rigidez arterial en personas con SED. Los signos vitales ortostáticos y la rigidez arterial se evaluaron en una cohorte de 60 personas con SED (49 mujeres, 36 ± 16 años). La elasticidad arterial se evaluó mediante la velocidad de onda de pulso central y periférica (PWV). El VPP central fue menor en personas con SED en comparación con los valores de referencia en sujetos sanos. En los participantes con SED, el VPP central se correlacionó con la PA sistólica supina (r = 0.387, p = 0.002), la PA diastólica supina (r = 0.400, p = 0.002) y la PA sistólica sentada (r = 0.399, p = 0.002). No hubo correlaciones significativas entre PWV y los cambios en la presión arterial o la frecuencia cardíaca con la posición de pie (p> 0.05). Entre los tipos de EDS, no hubo diferencias en las medidas de hemodinámica supina o PWV (p> 0.05). Estos datos demuestran que el aumento de la elasticidad arterial está asociado con una PA baja en personas con SED, lo que puede contribuir a los síntomas ortostáticos y potencialmente proporciona una medida clínica cuantitativa para futuras investigaciones de genotipo-fenotipo.

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La asociación entre el SED y la disfunción cardiovascular autónoma es más frecuente en personas con HEDS , pero también hay evidencia de intolerancia ortostática en el SED clásico . La alta prevalencia de IO en el SED demuestra la necesidad de comprender la fisiopatología cardiovascular en todos los tipos de SED, ya que se desconoce la fisiopatología que explica la alta tasa de IO en el SED. La teoría principal que conecta los dos trastornos es que la laxitud generalizada del tejido conectivo en el SED aumenta el cumplimiento vascular, lo que lleva a una vasoconstricción insuficiente e insuficiencia venosa cuando está en posición vertical, lo que produce síntomas de OI .A pesar de su amplia aceptación, solo hay datos para respaldar esta teoría en pequeñas muestras de personas con EDS vascular y no hay evidencia publicada que respalde esta teoría en otros tipos de EDS.

La velocidad de la onda del pulso (PWV) se ha convertido en el método estándar de oro para medir la rigidez de las arterias debido a su fiabilidad y reproducibilidad .PWV es una técnica no invasiva que consiste en colocar transductores de presión en la piel que pueden detectar la velocidad de la sangre que viaja en las arterias, que es una función de la rigidez o elasticidad de las arterias. El VPP central, la medida más utilizada y aceptada para el VPP, mide la rigidez o elasticidad del sistema cardiovascular central desde las arterias carótidas hasta las femorales. Al utilizar esta técnica, se ha demostrado que el aumento de VPP (lo que implica una mayor rigidez arterial) predice hipertensión futura, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, eventos cardiovasculares adversos y mortalidad . Si bien el VPP es bien aceptado como una medida de la rigidez arterial, se ha utilizado con mucha menos frecuencia para medir la elasticidad arterial, que es el inverso matemático de la rigidez. Las arterias más distensibles se estirarán más a medida que viajan las ondas de pulso, lo que resulta en una velocidad de onda de pulso más baja (más lenta). Pocos estudios han tratado de identificar a las personas, incluidas aquellas con SED, con sospecha de aumento de la elasticidad arterial y, por lo tanto, disminución del VPP. Un estudio evaluó el VPP en nueve personas con EDS hipermóvil comórbido y síndrome de taquicardia postural (POTS) y encontró que las mediciones del VPP no fueron diferentes en comparación con los controles sanos . Dos estudios examinaron PWV en personas con EDS vascular. Un estudio encontró una disminución de PWV en aproximadamente el 20% de las personas genéticamente relacionadas con EDS vascular [12]. El otro estudio encontró que las mediciones de VPP en personas con EDS vascular fueron similares a las de voluntarios sanos. Por lo tanto, el estudio actual es la primera evaluación de las mediciones de VPP en una gran muestra heterogénea de personas con SED. Presumimos que los cambios de colágeno en el SED conferirían una mayor distensibilidad de la vasculatura en todos los tipos de SED, y que esto contribuiría a la intolerancia ortostática. En este estudio, investigamos la rigidez arterial central y periférica en personas con SED mediante la medición no invasiva de la velocidad de la onda del pulso (VPP). Presumimos que el deterioro de la presión arterial (PA) y el control de la frecuencia cardíaca se asocia con un aumento de la elasticidad arterial en personas con SED.

2. Materiales y métodos

El estudio del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) de Manifestaciones Clínicas y Moleculares de HDCT fue diseñado para investigar la historia natural de los HDCT más comunes. Se hizo hincapié en las complicaciones cardiovasculares, musculoesqueléticas y neurológicas de HDCT y la historia natural de estas complicaciones. El protocolo original del estudio fue diseñado para recopilar datos de historia clínica y familiar, y para utilizar esta información para aclarar las distinciones clínicas entre diagnósticos. Los participantes que dieron su consentimiento se clasificaron inicialmente según los criterios de diagnóstico establecidos en el momento de su visita clínica en el NIA (2001-2013) Los sujetos que solo aportaron muestras biológicas fueron diagnosticados mediante una evaluación limitada en el sitio o mediante la revisión de los registros médicos presentados. La cohorte consentida HDCT NIA Dataset v.2016 incluye 1009 participantes con una edad promedio de 39 ± 18 años (rango 2-95, mediana 40). Ciento noventa y cuatro participantes tenían 18 años o menos.El estudio NIA de Manifestaciones clínicas y moleculares de HDCT comenzó reuniendo cohortes consentidas con una amplia gama de HDCT heredables, bajo un protocolo general (Protocolo 2003-086, luego cambiado a 03-AG-N330). Después de que el estudio se cerró para la inscripción, la Junta de Revisión Institucional aprobó la reorganización
3.1. Velocidad de onda de pulso en EDS
La elasticidad arterial no difirió según el tipo de EDS (Tabla 1). Agrupados, el VPP central es más bajo en los participantes con SED (4,73 ± 0,16 cm / s) en comparación con los valores de referencia en una muestra grande de participantes sanos (Figura 1). El VPP aumenta con la edad en poblaciones sanas, pero el aumento de la rigidez arterial con el envejecimiento se atenúa en las personas con SED.

Figura 1. Velocidad de la onda del pulso (VPP) por edad en participantes con síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) en comparación con los valores de referencia en datos de humanos sanos de sujetos normales en Valores de referencia para la colaboración de rigidez arterial (RVASC) [17] (n = 1455 ) Los datos se muestran como media ± desviación estándar.

3.2. Presión arterial ortostática en EDS

En la postura supina, la PA y la frecuencia cardíaca no variaron según el tipo de SED (Tabla 1). En la postura de pie, hubo una mayor variabilidad en las mediciones de PA y frecuencia cardíaca dentro de cada tipo de SED, como lo demuestran las desviaciones estándar más altas en comparación con las mediciones en decúbito supino que demuestran un amplio rango de respuestas a la ortostasis (Tabla 1). La presión arterial sistólica en la postura de pie fue diferente entre los tipos de EDS (ANOVA, p = 0.003). El análisis post-hoc mostró que la presión arterial sistólica permanente fue menor en los participantes con EDS vascular en comparación con aquellos con EDS hipermóvil (p = 0.021) y otros / EDS no especificados (p = 0.002). La presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca de pie también disminuyeron en el grupo de EDS vascular (p = 0.087, Tabla 1.)

3.3. Correlaciones entre la velocidad de la onda del pulso y la presión arterial

Las correlaciones del VPP central y periférico con la PA y la frecuencia cardíaca se muestran en la Tabla 2. El VPP central no se correlacionó con la FC o los cambios de la PA ortostática durante un período de 5 minutos. El VPP central se correlacionó significativamente con la presión sistólica supina (r = 0.387) y sentada (r = 0.399) y la presión diastólica supina (r = 0.400). El VPP periférico no se correlacionó con la FC o la PA ortostática. El VPP periférico se correlacionó con la PA diastólica en las posturas supina (r = 0.322), sentada (r = 0.383) y de pie (r = 0.323). Todas las correlaciones significativas fueron positivas, lo que indica que un VPP más bajo (más elasticidad) está asociado con una presión sanguínea más baja en nuestra cohorte de participantes con SED.

4. Discusión

4.1. Resultados generales

Este estudio utilizó PWV para evaluar la rigidez arterial en una muestra diversa de personas con diferentes tipos de EDS. Este estudio proporciona tres hallazgos novedosos. Demostramos que el VPP es más bajo en personas con SED en comparación con los valores de referencia en la población sana, lo que implica que sus arterias son más elásticas. También encontramos que un VPP más bajo (que indica una mayor elasticidad) está asociado con una presión sistólica y diastólica más baja en personas con SED. Estos hallazgos pueden ayudar a explicar la conexión entre el SED y el control cardiovascular autonómico deteriorado. Tampoco encontramos diferencias en las mediciones de PWV entre los tipos de EDS, lo que sugiere que la elasticidad de la vasculatura es similar entre los diversos tipos de EDS.

4.2. Importancia de la disminución de la velocidad de la onda del pulso en el síndrome de Ehlers-Danlos

La asociación clínica entre el SED y la intolerancia ortostática fue identificada en 1999 por Rowe et al. quien primero planteó la hipótesis de que el mecanismo que conecta estos dos trastornos es una mayor elasticidad mejorada en las arterias de las personas con SED, lo que las predispone a la OI . Dos décadas después, esta teoría ha sido ampliamente aceptada a pesar de la falta de datos empíricos para respaldarla .

PWV se ha convertido en el estándar de oro para evaluar la estructura arterial porque es reproducible y se alinea con medidas más invasivas. Su facilidad de uso significa que está disponible para pruebas en cohortes más grandes . El VPP se ha convertido en un método popular y validado para evaluar el aumento de la rigidez del sistema vascular central y periférico en humanos sanos y poblaciones de enfermedades que van desde enfermedades cardiovasculares hasta neurológicas . Sin embargo, esta técnica se usa con menos frecuencia para evaluar poblaciones con mayor elasticidad arterial.

Tres estudios han medido previamente PWV en personas con SED [11,12,13]. En una sola familia de 27 personas con SED vascular, Francois et al. utilizó un método más antiguo para medir la velocidad de la onda del pulso con micrófonos piezocristales sobre las arterias carótida, femoral y dorsal, e informó una disminución significativa del VPP (fuera de las 2 desviaciones estándar de los valores normales) en 5/27 participantes estudiados . Un estudio más reciente utilizó la técnica de ultrasonido ultrarrápido en 102 participantes sanos y 37 participantes con EDS vascular y descubrió que el VPP central no era significativamente diferente en los participantes con EDS vascular en comparación con los controles . Cheng y col. empleó una técnica de tonometría similar a la utilizada en el estudio actual para evaluar el VPP en nueve personas con EDS y POTS hipermóviles comórbidos y nueve controles sanos emparejados de edad, sexo e IMC, y encontró una tendencia a disminuir las mediciones centrales de VPW en las personas con EDS / POTS en comparación con los controles [11]. Nuestro estudio se suma a la literatura actual al medir tanto el VPP central como el periférico en un grupo más grande y más heterogéneo de personas con SED. En contraste con estudios previos, encontramos que el VPP central disminuyó significativamente en personas con SED en comparación con los rangos de referencia para sujetos sanos. Esto probablemente se deba a nuestra muestra más grande y diversa.

Mirault et al. Abordaron la cuestión de los cambios asociados a la edad en la función vascular en personas con SED vascular. utilizando imágenes de ultrasonido ultrarrápidas (un método utilizado por este grupo para medir el VPP). Informaron que el aumento asociado a la edad en la rigidez vascular se atenuó en los participantes con SED vascular. Observamos un fenómeno similar, a saber, que el VPP aumentó muy poco con deciles de edad progresivos (Figura 1) que difiere de los valores de referencia derivados de humanos sanos. El VPP alto (lo que implica una mayor rigidez arterial) está relacionado con eventos cardiovasculares adversos en grandes estudios epidemiológicos . Si bien se puede especular que un VPP más bajo puede ser cardioprotector, no está claro si el aumento de la elasticidad arterial es beneficioso en personas con SED. Si PWV tiene valor pronóstico en EDS merece más investigación.

4.3. Asociación entre la velocidad de la onda del pulso y la presión arterial

En general, un VPP más bajo está relacionado con mediciones de PA más bajas, pero no es directamente indicativo de tolerancia ortostática en el SED. Estos hallazgos son consistentes con las mediciones en sujetos sanos y en otras poblaciones de pacientes en las que PWV sigue de manera similar a BP . Todas las correlaciones significativas fueron positivas, lo que indica que un VPP más bajo (más elasticidad) está asociado con una presión sanguínea más baja en nuestra cohorte de personas con SED. No podemos inferir causalidad a partir de estos datos.

4.4. Comparaciones entre tipos EDS

No vimos una diferencia en la mayoría de los signos vitales ortostáticos entre los tipos de EDS. La PA sistólica fue ligeramente menor en el SED vascular, lo que puede reflejar una diferencia en la fisiología o los medicamentos tomados. En general, hubo un amplio rango en las respuestas de la frecuencia cardíaca y la PA a la ortostasis, lo que demuestra respuestas hemodinámicas inconsistentes en esta población y puede reflejar la presencia de diferentes tipos de OI. Según Roma, et al., Aproximadamente la mitad de las personas con SED tienen POTS (aumento de la frecuencia cardíaca de 30 latidos / minuto mientras están de pie), pero otros tienen hipotensión o hipertensión ortostática . Se ha pensado que el SED vascular era único en términos de distensibilidad arterial aumentada. Nuestros datos son los primeros en comparar la elasticidad arterial entre los tipos de SED en un solo estudio, y no demuestran diferencias en el VPP entre los tipos de SED. Este es un punto importante, y proporciona una posible explicación de la presencia común de intolerancia ortostática en todos los tipos de EDS.

4.5. Fortalezas

Las fortalezas de este estudio son el gran tamaño de la muestra con una cohorte de EDS diversa que incluye varios tipos de EDS y la medición concomitante de signos vitales ortostáticos y VPP. Comparamos las mediciones centrales de PWV con los valores de referencia publicados en una gran cohorte. Hasta donde sabemos, no hay valores de referencia de VPP periféricos de grandes poblaciones. Los métodos utilizados en este estudio fueron consistentes con los protocolos de estudio utilizados en el Baltimore Longitudinal Study of Aging .

4.6. Limitaciones
Este estudio tuvo varias limitaciones. Primero, no incluimos un grupo de control contemporáneo en este estudio. Sin embargo, utilizamos valores de referencia de una gran cohorte de voluntarios sanos para la comparación [16]. En segundo lugar, se accedió a los participantes mientras tomaban medicamentos que pueden afectar las evaluaciones de presión arterial, frecuencia cardíaca y VPP. Los signos vitales ortostáticos se midieron después de 5 minutos en la postura supina, luego de 5 minutos sentado y luego 5 minutos de pie. Esto limita la capacidad de diagnosticar la intolerancia ortostática, ya que los criterios diagnósticos actuales para la intolerancia ortostática implican mediciones hemodinámicas desde la postura supina hasta la posición de pie después de al menos 10 min . Finalmente, reconocemos la heterogeneidad de nuestros participantes de EDS como un problema potencial. Dado que estos datos se recopilaron antes de la reclasificación de EDS de 2017 . Es posible que algunos participantes clasificados como con EDS hipermóvil o no especificado se clasifiquen como trastornos del espectro de hipermovilidad utilizando los criterios actuales.
5. Conclusiones

En general, este es el primer informe de aumento de la elasticidad arterial en todos los tipos de SED. El aumento de la elasticidad arterial se asoció con una presión arterial sistólica y diastólica más baja en decúbito supino y sentado en todos los tipos de SED. No vimos diferencias en PWV en diferentes tipos de SED, pero la presión arterial sistólica y diastólica de pie fueron más bajas en SED vascular en comparación con los tipos hipermóviles y no especificados. Nuestros hallazgos sugieren que el aumento de la elasticidad arterial puede estar relacionado con un control alterado de la presión arterial en el SED. Se necesitan más estudios para determinar si este hallazgo fisiopatológico se relaciona con síntomas ortostáticos en personas con SED.

Contribuciones

Conceptualización: A.J.M., J.R.S., R.B., C.A.F .; Análisis formal: A.J.M., J.R.S., T.S .; Adquisición de fondos: J.R.S., R.B., C.A.F .; Supervisión: J.R.S., R.B., C.A.F .; Redacción: borrador original: A.J.M., R.B., C.A.F .; Redacción: revisión y edición: A.J.M., J.R.S., T.S., R.B., C.A.F. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Fondos

Esta investigación fue financiada por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, bajo el Protocolo 2003-086 (luego cambiado a 03-AG-N330) y por el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales, Institutos Nacionales de Salud, a través de la Beca UL1 TR002014. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los Institutos Nacionales de Salud. Este proyecto también fue apoyado por el Premio de Participación Eugene Washington del Instituto de Investigación de Resultados Centrados en el Paciente (PCORI, por sus siglas en inglés) (Título: El Proyecto STRETCH: Construir capacidad para avanzar en la investigación centrada en el paciente en el síndrome de Ehlers-Danlos).
Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Department of Neural and Behavioral Sciences, Penn State College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA

Department of Surgery, Penn State College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA

Department of Neurology, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA

Department of Medicine, Penn State College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA

Department of Medical and Molecular Genetics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA

Author to whom correspondence should be addressed.

Genes 2020, 11(1), 55; https://doi.org/10.3390/genes11010055

Received: 13 November 2019 / Revised: 31 December 2019 / Accepted: 2 January 2020 / Published: 4 January 2020

(This article belongs to the Special Issue Molecular Genetics and Pathogenesis of Ehlers–Danlos Syndrome and Related Connective Tissue Disorders)

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© 2020 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
FUENTE: https://www.mdpi.com/2073-4425/11/1/55/htm